Företagets grundare och ägare är inskriven doktorand vid Karolinska Institutet, Institutionen för Klinisk Neurovetenskap.

Projektets titel:

Kan individuell strålkänslighet predikteras från stressrespons i enskild vävnadskomponent?

Studier rörande sena bieffekter av strålbehandling och deras relation till stressmarkörer.

Projektet drivs som ett samarbete mellan KI och Institutionen för Genetik, Mikrobiologi och Toxikologi vid Stockholms universitet.

Tumörer inom huvud-halsregionen utgör ungefär 3 % av all cancer i Sverige, vilket motsvarar cirka 1.200 patienter årligen. Karolinska Universitetssjukhuset i Solna har ansvaret för huvud-halstumörer i Stockholmsområdet inklusive Gotland och omhändertar om c:a 280 patienter årligen.

Behandlingen kan bestå av kirurgi, strålbehandling eller cytostatika, ofta i kombination enligt behandlingsprogram. Stråldoserna i dessa program är standardiserade och utgår från tumörens storlek, utbredning och konventionell histopatologi trots att tumörernas och omgivande vävnads respons på given behandling varierar kraftigt. En tanke med standardiserad stråldos är att man i alla situationer skall nå en så hög stråldos, att man med stor sannolikhet slår ut de aggressiva tumörcellerna. Behandlingen orsakar svåra biverkningar varav osteoradionekros är en av de sena bieffekter som vållar stort lidande för de patienter som drabbas.

Behandlingseffekt och bieffekter av strålbehandlingen är dosberoende men stora individuella skillnader föreligger.  Idag saknas kliniska verktyg för att avgöra tumörers och omgivande vävnads känslighet för strålbehandling vilket leder till suboptimal behandling för den enskilda patienten.

Vid strålbehandling tillför man energi i form av fotoner vilket leder till kemiska förändringar i cellerna. Då dessa förändringar inträffar i cellernas DNA drabbas framförallt celler under delning så att de inte fullföljer sin delning. Tumörceller utmärker sig bl.a. genom att dela sig oftare än andra celler samt att tumörcellernas reparationsförmåga av DNA är nedsatt. Genom att med korta intervall och under lång tid utsätta vävnaden för strålningsenergi kommer man att döda fler delande tumörceller än delande normala celler. Dessvärre finns en normal celltyp med hög delningsfrekvens, nämligen endotelcellen. Denna cell klär insidan av blodkärl. En bieffekt vid strålningsterapi är att den strålade vävnaden förlorar en stor mängd blodkärl vilket ger en försämrad blodcirkulation. Detta ger en lägre syrespänning i vävnaden samt en försämrad metabolisk kapacitet. Syrespänningen kan i centrum av strålfältet vara så låg som 20 % av normal syrespänning. Detta ger en försämrad viabilitet av vävnaden.

Till yttermera visso är denna viabilitetsförsämring en progressiv process. Den förvärras med tid. Om blodcirkulationen försämras tillräckligt mycket går vävnaden i nekros, osteoradionekros. Detta kan ske spontant efter strålbehandling, men följer ofta på smärre kirurgiska ingrepp i den strålade vävnaden. Till exempel kan en tanduttagning resultera i ett icke läkande sår i både mjukvävnad och käkben. Nekrosen progredierar därpå ofta snabbt.

Vävnad som gått i nekros kan inte behandlas på annat sätt än genom resektion. En underkäkshalva som går i nekros resulterar således i att halva underkäken måste avlägsnas. Detta är ett synnerligen mutilerande ingrepp. Om patientens allmäntillstånd medger kan man försöka rekonstruera den avlägsnade delen med nytt ben från exempelvis underbenet eller höftbenskammen. Dylika ingrepp är multidisciplinära och synnerligen resurskrävande. Eftervård och rehabilitering tar lång tid och är mycket krävande både för patient och vårdapparaten.

Osteoradionekros är den överlevandes sjukdom och medför ofta ett lidande fullt i klass med eller värre än det som följde på själva tumörsjukdomen.

8-Oxo-7,8-dihydro-2-deoxyguanosine, här kallad 8-oxo-dG, är en markör för oxidativ stress i vävnaden. 8-oxo-dG bildas när en fri radikal reagerar med dGTP (en av DNAs byggstenar) i cytoplasman. 8-oxo-dGTP bildas och kan byggas in i DNA och orsaka mutationer. Cellerna har utvecklat ett försvarssystem som hydrolyserar 8-oxo-dGTP och sedan avsöndrar 8-oxo-dG till blod och vidare genom njurarna och ut i urin.

Enkelt uttryckt kan man säga att 8-oxo-dG utgör ett mått på vävnadens generella endogena radikalproduktion och försvarskapacitet. Ett samarbete mellan GMT och Radiumhemmet vid Karolinska Universitetssjukhuset har visat att blodkoncentrationen av 8-oxo-dG kan korreleras till graden av strålindicerade vävnadsreaktioner hos patienter som strålats mot bröstcancer. Det har även påvisats signifikanta skillnader i bakgrundsnivåer av 8-oxo-dG i strålkänsliga och icke-strålkänsliga bröstcancerpatienter(ref. 4). Fynden talar för att 8-oxo-dG skulle kunna fungera som en biologisk markör för olika individers strålkänslighet. Därmed skulle 8-oxo-dG kunna användas för att individualisera strålterapi vid behandling av maligna tumörer.

I samarbete med Institutionen för Genetik, Mikrobiologi och Toxikologi vid Stockholms Universitet kommer även blodprover från en patientgrupp med huvud-halscancer och matchade kontroller att studeras med avseende på andra markörer för stressrespons. Dessa undersökningar kommer att fokusera på de mekanismer som ligger bakom den defekta DNA-reparationen (basskador och DSB) och nukleotidsaneringssystemet, med tonvikt på de ansvariga generna. Med hjälp av 2D gelelektrofores kommer proteinexpression i lymfocyter att analyseras efter in vitro exposition. Vidare kommer skillnader i respons mellan strålkänsliga och icke-strålkänsliga att dokumenteras. Berörda proteiner kommer att identifieras med mass-spektrometri. I nästa steg avser vi studera polymorfism i gener som är aktiva för stressrespons och DNA-reparation (RAD51, RAD52, XRCC2, XRCC3, XRCC4, ligas IV, Ku70, Ku80 och DNA-PK).